اثر واربورگ چیست:توضیح تخصصی اثر واربورگ و مکانیسم ان

همه چیز راجع به اثر واربورگ

سرطان یک بیماری پیچیده است که میلیون ها نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می دهد. در طول سال ها، تحقیقات گسترده ای برای درک مکانیسم های اساسی توسعه و پیشرفت سرطان انجام شده است. یکی از پدیده های جالبی که توجه دانشمندان را به خود جلب کرده است، اثر واربورگ است که به افتخار دانشمند مشهور اتو واربورگ که اولین بار در دهه 1920 آن را کشف کرد، نامگذاری شده است.

اثر Warburg به تغییر متابولیک منحصر به فرد مشاهده شده در سلول های سرطانی اشاره دارد، جایی که سلول های سرطانی افزایش جذب گلوکز و تخمیر گلوکز به لاکتات را حتی در حضور اکسیژن کافی نشان می دهند.

در این مقاله، ما به پیچیدگی‌های اثر واربورگ، کاوش در تاریخچه، توضیحات پیشنهادی و اهمیت آن در زیست‌شناسی سرطان خواهیم پرداخت.

یک چشم انداز تاریخی

تحقیقات پیشگامانه اتو واربورگ در دهه 1920، ویژگی های متابولیک سلول های سرطانی را روشن کرد. او مشاهده کرد که تومورها مقادیر زیادی گلوکز را در مقایسه با بافت های اطراف مصرف می کنند و حتی در حضور اکسیژن لاکتات تولید می کنند.

این پدیده متابولیک که گلیکولیز هوازی نامیده می شود، این باور رایج را که سلول های سرطانی برای تولید انرژی تنها به تنفس میتوکندریایی متکی هستند، به چالش کشید. واربورگ فرض کرد که میتوکندری های ناکارآمد علت اصلی گلیکولیز هوازی هستند و آن را به عنوان مشخصه تعیین کننده سرطان پیشنهاد کرد. در سال 1970، افرایم راکر اصطلاح “اثر واربورگ” را ابداع کرد و توجه دوباره ای را به این پدیده متابولیک جلب کرد.

درک اثر واربورگ

برخلاف سلول‌های تمایز یافته نرمال، که عمدتاً برای تولید انرژی به فسفوریلاسیون اکسیداتیو میتوکندریایی متکی هستند، سلول‌های سرطانی متابولیسم خود را جوری تغییر میدهند تا به گلیکولیز هوازی کمک کنند. این تغییر متابولیک به سلول های سرطانی اجازه می دهد تا رشد سریع، بقا، تکثیر و روال طولانی مدت خود را حفظ کنند.

مشخصه اثر واربورگ افزایش جذب گلوکز و تبدیل گلوکز به اسید لاکتیک از طریق تخمیر، حتی در حضور میتوکندری‌های کاملاً کاربردی است. این تغییر متابولیک مزایای مختلفی از جمله افزایش بیوسنتز، افزایش ظرفیت آنتی اکسیدانی و فرار از آپوپتوز را برای سلول های سرطانی فراهم می کند.

اثر واربورگ به مشاهده‌ای اشاره دارد که سلول‌های سرطانی روش متفاوتی برای تولید انرژی در مقایسه با سلول‌های طبیعی دارند. به طور معمول، سلول‌های بدن ما از فرآیندی به نام فسفوریلاسیون اکسیداتیو برای تولید انرژی استفاده می‌کنند که یک فرآیند بسیار کارآمد است که مقدار زیادی ATP (آدنوزین تری فسفات) تولید می‌کند. با این حال، سلول‌های سرطانی عمدتاً به فرآیندی به نام گلیکولیز برای تولید انرژی متکی هستند که از نظر تولید ATP کارایی بسیار کمتری دارد.

گلیکولیز فرآیندی است که در سیتوپلاسم سلول ها اتفاق می افتد و شامل تجزیه گلوکز به پیروات می شود که سپس می تواند در تولید ATP استفاده شود. در سلول های طبیعی، پیروات معمولاً از طریق فسفوریلاسیون اکسیداتیو در میتوکندری متابولیزه می شود تا مقدار زیادی ATP تولید کند. با این حال، در سلول های سرطانی، پیرووات بیشتر به لاکتات تبدیل می شود و سپس در خارج از سلول ترشح می شود.

دلیل اتکای سلول های سرطانی به گلیکولیز

مکانیسم‌های دقیقی که سلول‌های سرطانی را به ترجیح گلیکولیز بر فسفوریلاسیون اکسیداتیو در اثر Warburg سوق می‌دهد، پیچیده است و هنوز کاملاً شناخته نشده است.

پس چرا سلول های سرطانی به جای فسفوریلاسیون اکسیداتیو به گلیکولیز متکی هستند؟ پاسخ کاملاً روشن نیست، اما چندین فرضیه وجود دارد که مهم ترین انها برایتان ذکر شده.

1.یکی از محبوب‌ترین این ایده‌ها این است که سلول‌های سرطانی باید به سرعت انرژی تولید کنند تا از رشد و تکثیر سریع خود حمایت کنند. گلیکولیز در مقایسه با فسفوریلاسیون اکسیداتیو فرآیند بسیار سریع‌تری است و می‌تواند انرژی بسیار سریع‌تری تولید کند. علاوه بر این، سلول‌های سرطانی باید منابع کربن گلوکز را به مولکول‌های زیستی دیگر منحرف کنند تا از رشد و تقسیم آن‌ها حمایت کنند و اثر واربورگ این انحراف را تسهیل می‌کند.

2.فرضیه دیگر این است که گلیکولیز به سلول های سرطانی مزیت بقا در زمینه هیپوکسی یا همان سطوح پایین اکسیژن را می دهد. تومورها اغلب مناطقی از کاهش اکسیژن را به دلیل رگ های خونی نامنظم و ناکافی دارند. این سطوح پایین اکسیژن می تواند باعث استرس اکسیداتیو و آسیب DNA شود و منجر به مرگ سلولی شود. با این حال، سلول های سرطانی می توانند با تکیه بر گلیکولیز، که به اکسیژن نیازی ندارد، از این شرایط سخت جان سالم به در ببرند.

3.یک احتمال دیگر این است که سلول های سرطانی ممکن است دارای میتوکندری های نادرست باشند که مسئول انجام فسفوریلاسیون اکسیداتیو هستند. در عوض، آنها به گلیکولیز متکی هستند که در سیتوپلاسم انجام می شود و نیازی به عملکرد میتوکندری ندارد.

4.سلول های سرطانی ممکن است از محصولات جانبی گلیکولیز، به ویژه لاکتات، سود ببرند. برخی تحقیقات نشان داده اند که لاکتات با القای آزادسازی فاکتورهای رشد و سایر مولکول های سیگنالی که تقسیم سلولی را تقویت می کنند، به حمایت از رشد تومور کمک می کند.

به طور کلی، ترجیح گلیکولیز بر فسفوریلاسیون اکسیداتیو در سلول های سرطانی به نظر یک پدیده پیچیده با عوامل متعدد کمک کننده است. تحقیقات بیشتری برای روشن شدن کامل این مکانیسم ها و تعیین اهداف بالقوه برای درمان سرطان مورد نیاز است.

عوامل موثر در اثر واربورگ

نقش عوامل رشد

عوامل رشد نقش مهمی در تنظیم مدارهای متابولیک مرتبط با اثر واربورگ دارند. فعال شدن گیرنده های فاکتور رشد باعث ایجاد آبشارهای سیگنالی می شود که جذب گلوکز و شار گلیکولیتیک را افزایش می دهند. مسیر PI3K/AKT که توسط سیگنال دهی فاکتور رشد تحریک می شود، جذب گلوکز را افزایش می دهد و متابولیت های گلوکز را به سمت گلیکولیز منحرف می کند.

علاوه بر این، cMyc، یک فاکتور کلیدی رونویسی، متابولیسم گلوتامین را ارتقا می‌دهد و منبع اضافی کربن برای بیوسنتز نوکلئوتید و لیپید فراهم می‌کند. تعامل بین سیگنال دهی فاکتور رشد و سیم کشی مجدد متابولیک به رشد و تکثیر پایدار سلول های سرطانی کمک می کند.

اختلال عملکرد میتوکندری و بیوسنتز

در حالی که اثر واربورگ با افزایش گلیکولیز مشخص می شود، متابولیسم میتوکندری برای بقا و تکثیر سلول های سرطانی ضروری است. میتوکندری ها نقش مهمی در تامین مواد واسطه کربن برای مسیرهای بیوسنتزی مانند نوکلئوتید، اسید آمینه و سنتز لیپید دارند.

جذب گلوتامین توسط میتوکندری ها منبع کربن لازم برای سنتز لیپیدها را از طریق تولید اگزالواستات میتوکندریایی فراهم می کند. بسترهای تولید شده در چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA) برای فرآیندهای مختلف بیوسنتزی مورد استفاده قرار می گیرند و از رشد و تکثیر سریع سلول های سرطانی حمایت می کنند.

عملکردهای گلیکولیز و سیگنالینگ

اثر واربورگ علاوه بر پیامدهای متابولیکی، عملکردهای سیگنال دهی مستقیم را به سلول های سرطانی نیز می دهد. گلیکولیز، مسیر مرکزی درگیر در متابولیسم گلوکز، توسط آنزیم های مختلف و مولکول های سیگنال تنظیم می شود. هگزوکیناز که توسط cMyc و Akt تنظیم می شود، گلوکز را به گلوکز-6-فسفات فسفریله می کند و مسیر گلیکولیتیک را آغاز می کند. فسفوفروکتوکیناز، آنزیم کلیدی دیگر در گلیکولیز، فروکتوز-6-فسفات را به فروکتوز-1،6-بیس فسفات تبدیل می کند و باعث تسهیل بیشتر گلیکولیز می شود. این فعالیت های آنزیمی به شدت تنظیم می شوند تا از تامین کافی انرژی و واسطه های متابولیک برای رشد و تکثیر سلول های سرطانی اطمینان حاصل شود.

کلام اخر

اثر واربورگ یک پدیده شگفت انگیز و معمایی در متابولیسم سرطان باقی مانده است. نقش پیچیده آن در ارتقاء رشد سلول های سرطانی، بقا و سازگاری با شرایط محروم از مواد مغذی، برای دهه ها جامعه علمی را مجذوب خود کرده است.

تغییر اساسی متابولیک مشاهده شده در سلول های سرطانی، که با افزایش جذب گلوکز و تخمیر به لاکتات مشخص می شود، بر تعامل پیچیده بین متابولیسم سلولی، مسیرهای سیگنالینگ و پیشرفت تومور تاکید می کند.

در حالی که عملکرد دقیق اثر واربورگ هنوز موضوع تحقیقات در حال انجام است، درک مکانیسم های آن ممکن است کلید توسعه استراتژی های درمانی جدید برای هدف قرار دادن متابولیسم سرطان و بهبود نتایج بیمار باشد.

اثر واربورگ همچنین پیامدهایی برای درمان سرطان دارد. از آنجایی که سلول‌های سرطانی متابولیسم را تغییر داده‌اند، ممکن است به داروهای خاصی که مسیرهای متابولیک را هدف قرار می‌دهند حساس‌تر باشند. به عنوان مثال، برخی از محققان در حال بررسی استفاده از داروهایی هستند که گلیکولیز را به عنوان یک استراتژی بالقوه درمان سرطان مهار می کنند.

“اثر واربورگ انعطاف پذیری متابولیک و سازگاری سلول های سرطانی را نشان می دهد و بینش هایی را در مورد استراتژی های بقا و آسیب پذیری های درمانی آنها ارائه می دهد.” – [مجله زیستی مانیسا]